L’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato il quinto Rapporto di Farmacovigilanza sui Vaccini COVID-19. I dati raccolti e analizzati riguardano le segnalazioni di sospetta reazione avversa registrate nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza tra il 27 dicembre 2020 e il 26 maggio 2021 per i quattro vaccini in uso nella campagna vaccinale in corso.
Di seguito pubblichiamo un sunto del Quinto Rapporto AIFA sulla sorveglianza dei vaccini COVID-19:
Questo Rapporto descrive le segnalazioni di reazioni che sono state osservate dopo la somministrazione del vaccino. Ciò non significa che queste reazioni siano state causate dal vaccino. Potrebbero essere un sintomo di un’altra malattia o potrebbero essere associate a un altro prodotto assunto dalla persona che si è vaccinata. Indagare sul significato e sulle cause di queste reazioni è compito della farmacovigilanza.
Per orientarsi in questo processo di indagine e analisi è necessario sapere che:
- un evento avverso è un qualsiasi episodio sfavorevole che si verifica dopo la somministrazione di un farmaco o di un vaccino, ma che non è necessariamente causato dall’assunzione del farmaco o dall’aver ricevuto la vaccinazione;
- una reazione avversa, invece, è una risposta nociva e non intenzionale a un farmaco o a una vaccinazione per la quale è possibile stabilire una relazione causale con il farmaco o la vaccinazione stessa. Per distinguere, quindi, se siamo di fronte a un evento avverso o a una reazione avversa, dobbiamo valutare se è possibile risalire a una causa legata al prodotto medicinale. Non è sufficiente che l’evento si sia verificato a breve distanza dalla vaccinazione o dall’assunzione del farmaco;
- un effetto indesiderato è un effetto non intenzionale connesso alle proprietà del farmaco o del vaccino, che non è necessariamente nocivo ed è stato osservato in un certo numero di persone. Si tratta quindi di un possibile effetto noto, verificatosi nel corso del tempo e considerato accettabile.
Indagare ogni evento che compare dopo una vaccinazione serve a raccogliere quante più informazioni possibili e ad aumentare la possibilità di individuare gli eventi davvero sospetti, di cui è importante capire la natura, o che non sono mai stati osservati in precedenza, con l’obiettivo di accertare se esiste un nesso causale con la vaccinazione. In questo modo, le autorità regolatorie come AIFA possono verificare la sicurezza dei vaccini nel mondo reale, confermando quanto è stato osservato negli studi precedenti all’autorizzazione ed eventualmente identificando nuove potenziali reazioni avverse, soprattutto se rare (1 su 10.000) e molto rare (meno di 1 su 10.000). Un ampio numero di segnalazioni, quindi, non implica una maggiore pericolosità del vaccino, ma è indice dell’elevata capacità del sistema di farmacovigilanza nel monitorare la sicurezza.
Ogni segnalazione rappresenta un sospetto che richiede ulteriori approfondimenti, attraverso un processo che porta, via via, a riconoscere se la reazione che è stata descritta possa avere una relazione con la somministrazione del vaccino. Il processo di analisi del segnale segue modalità standardizzate in modo che sia sempre possibile confrontarle con altri segnali e altri processi analoghi.
Per questo motivo il Comitato Consultivo Globale per la Sicurezza dei Vaccini (GACVS) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ha messo a punto un algoritmo specifico che tiene conto di:
- relazione temporale fra la vaccinazione e la reazione segnalata;
- presenza di possibili spiegazioni alternative;
- prove a favore dell’associazione tra la vaccinazione e la reazione;
- precedenti evidenze di letteratura;
- frequenza dell’evento segnalato nella popolazione generale, anche non vaccinata;
- plausibilità biologica.
Si tratta, perciò, di raccogliere tutti i dati disponibili per definire le caratteristiche dell’evento che è stato segnalato. Si approfondiscono: la plausibilità della relazione temporale e biologica con la vaccinazione, la frequenza con cui l’evento si manifesta in relazione al vaccino somministrato rispetto alla frequenza con cui lo stesso evento si può riscontrare nella popolazione generale e si valuta la coesistenza di altre condizioni che possano determinare o concorrere all’insorgenza della reazione. Sulla base delle prove disponibili, tutte queste analisi insieme consentono di valutare la probabilità per cui un vaccino e quel certo evento associato nel tempo siano legati da un rapporto di causa, cioè la probabilità per cui quella certa reazione sia stata causata dal vaccino.
Questo processo di valutazione, che consente di discriminare via via nel gran numero di segnali preso in considerazione in partenza, può produrre tre possibili interpretazioni:
- correlabile: l’associazione causale fra evento e vaccino è considerata plausibile;
- non correlabile: altri fattori possono giustificare l’evento;
- indeterminata: l’associazione temporale è compatibile, ma le prove non sono sufficienti a supportare un nesso di causalità.
Le eventuali segnalazioni prive di informazioni sufficienti, per cui sono necessari ulteriori approfondimenti, si definiscono non classificabili.
La sorveglianza sulla potenziale associazione fra un certo evento e un vaccino tiene conto anche di valutazioni più generali. Per esempio si mettono a confronto il numero di segnalazioni di sospetta reazione avversa in seguito alla somministrazione del vaccino rispetto alle segnalazioni di quella stessa reazione avversa dopo la somministrazione di un qualsiasi altro farmaco, per cercare di mettere in luce se un certo evento venga segnalato più frequentemente per un certo medicinale. L’analisi osservato/atteso permette invece di confrontare la frequenza con cui, in una determinata finestra temporale, un evento si osserva in relazione alla vaccinazione, rispetto alla frequenza con cui lo stesso evento si osserva nella popolazione generale. Entrambe le valutazioni permettono di identificare la possibilità di una potenziale associazione, che in quel caso sarebbe da approfondire ulteriormente.
Nel periodo considerato sono pervenute 66.258 segnalazioni su un totale di 32.429.611 dosi somministrate (tasso di segnalazione di 204 ogni 100.000 dosi), di cui circa il 90% sono riferite a eventi non gravi, come dolore in sede di iniezione, febbre, astenia/stanchezza, dolori muscolari. Come riportato nei precedenti Rapporti, gli eventi segnalati insorgono prevalentemente lo stesso giorno della vaccinazione o il giorno successivo (83% dei casi). Le segnalazioni gravi corrispondono al 10,4% del totale, con un tasso di 21 eventi gravi ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose (prima o seconda) e dal possibile ruolo causale della vaccinazione.
La maggior parte delle segnalazioni sono relative al vaccino Pfizer/BioNTech Comirnaty (71,8%), finora il più utilizzato nella campagna vaccinale (68,7% delle dosi somministrate) e solo in minor misura al vaccino Vaxzevria (ex Astrazeneca) (24% delle segnalazioni e 20,8% delle dosi somministrate), al vaccino Moderna (3,9% delle segnalazioni e 9% delle dosi somministrare), e al vaccino COVID-19 Janssen (0,3% delle segnalazioni e 1,5% delle dosi somministrate).
Per tutti i vaccini, gli eventi avversi più segnalati sono febbre, stanchezza, cefalea, dolori muscolari/articolari, dolore in sede di iniezione, brividi e nausea. Gli eventi avversi gravi correlabili alla vaccinazione più spesso segnalati configurano un quadro di sindrome simil-influenzale con sintomatologia intensa, più frequente dopo la seconda dose dei vaccini a mRNA e dopo la prima dose di Vaxzevria.
Il tasso di segnalazione delle trombosi venose intracraniche e in sede atipica in soggetti vaccinati con Vaxzevria è in linea con quanto osservato a livello europeo (1 caso ogni 100.000 prime dosi somministrate, nessun caso dopo seconda dose), prevalentemente in persone con meno di 60 anni.
In Italia, al 26 maggio 2021, sono state inserite 328 segnalazioni con esito “decesso” con un tasso di segnalazione di 1/100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal nesso di causalità. In base alla tipologia di vaccino, 213 decessi sono stati segnalati dopo Pfizer/BioNTech Comirnaty, 58 dopo Covid-19 Vaccino Moderna, 53 dopo Vaxzevria (ex Astrazeneca) e 4 dopo COVID-19 Vaccino Janssen. Il 53,4% dei casi riguarda donne, il 46% uomini mentre lo 0,6% non riporta questo dato; l’età media è di 78,6 anni (range 26-104 anni). Il tempo intercorrente tra somministrazione e decesso varia da due ore fino ad un massimo di 55 giorni. In 211 casi il decesso è registrato dopo la prima dose, in 98 dopo la seconda. Non sono segnalati decessi a seguito di shock anafilattico o reazioni allergiche importanti, mentre è frequente la correlazione con cause cardiovascolari (es. shock ipovolemico e cardiogeno), in pazienti che presentano patologie di tale apparato.
Il differente tasso di segnalazione di eventi con esito fatale è in larga parte dipendente dalla diversa popolazione target dei singoli vaccini e dalla diversa esposizione. I tassi sono in diminuzione per i tre vaccini già in uso rispetto alla precedente analisi, così come il tasso globale. I casi corredati di informazioni dettagliate e complete riportano cause alternative al vaccino, in particolare complicanze di patologie intercorrenti o pregresse, in soggetti con fragilità cliniche e politerapia, che rendono complessa la valutazione della causa di morte e del rapporto di causalità.
Al momento della stesura di questo documento, il 68,6% delle schede (225 su 328) presenta una valutazione di causalità con l’algoritmo utilizzato nell’ambito della vaccinovigilanza (Algoritmo OMS), in base al quale il 57,8% dei casi è non correlabile, il 36,9% indeterminato e il 3,6% inclassificabile per mancanza di informazioni necessarie all’applicazione dell’algoritmo. In quattro casi (1,8% del totale), la causalità risulta correlabile. Tre casi sono stati già descritti nei report precedenti. Il quarto caso si riferisce a un uomo di 58 anni (affetto da ipercolesterolemia e sottoposto in passato a tiroidectomia), deceduto dopo 17 giorni dalla prima dose del vaccino, per trombosi delle vene splancniche con trombocitopenia, splenomegalia, emoperitoneo e conseguente ischemia splancnica. Il caso è stato interpretato come sospetta trombosi in sede atipica associata a trombocitopenia in paziente vaccinato con Vaxzevria e valutato come correlabile, in attesa di ulteriori informazioni dall’esame autoptico.
Il tasso di segnalazione complessivo è diminuito rispetto al dato precedente e risulta pari a 3,9 casi di anafilassi per milione di dosi somministrate, con un valore più elevato per Comirnaty (4,4 casi per milione) rispetto a Vaxzevria (2,8) e Moderna (2,8). Va sottolineato che il tasso di segnalazione per il vaccino a vettore virale Vaxzevria non è molto distante dai vaccini a mRNA, con un valore comunque più elevato rispetto a quanto riportato in letteratura per i vaccini in generale. L’analisi delle segnalazioni ha evidenziato un breve intervallo tra la somministrazione del vaccino e l’insorgenza dei sintomi. Nel 40% dei casi i sintomi sono insorti entro i primi 15 minuti dopo la vaccinazione. La quasi totalità delle segnalazioni è riferita a soggetti di sesso femminile, pur in presenza di una distribuzione simile delle dosi nei due sessi, con un tasso di segnalazione per milione di dosi quasi 10 volte più elevato nelle femmine rispetto ai maschi.
Come già osservato nel terzo Rapporto, una elevata percentuale di casi (circa il 50%) interessa persone con precedenti di allergia ad alimenti, inalanti, farmaci o altri vaccini. Il tasso di segnalazione di questi eventi dopo la seconda dose è più basso rispetto a quello dopo la prima dose e questa differenza è per certi versi inattesa. Una sensibilizzazione con la prima dose, infatti, potrebbe favorire l’insorgenza di eventi allergici più gravi alla seconda esposizione. Una possibile spiegazione alla differenza osservata potrebbe essere rappresentata dalla maggiore cautela nella somministrazione della seconda dose in soggetti con reazioni allergiche alla prima dose, modificando le modalità di somministrazione (es. in ambiente protetto) o sospendendo la vaccinazione in questi soggetti. Circa 10 segnalazioni di anafilassi, comunque, sono relative alla somministrazione della seconda dose in persone che avevano presentato una reazione allergica alla prima dose di vaccino. Questo dato richiama l’importanza di una accurata anamnesi prevaccinale e della sorveglianza dei soggetti a rischio di reazioni allergiche.
Al 26/05/2021 sono state segnalate complessivamente 952 sospetti eventi avversi riguardanti patologie a carico dell’occhio per tutti i vaccini, che rappresentano l’1,4% di tutte le segnalazioni presenti nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza per vaccini COVID-19. Il tasso di segnalazione è pari a 2,9 eventi ogni 100.000 dosi somministrate di vaccino, indipendentemente dalla tipologia di vaccino e dal nesso di causalità. L’evento avverso più segnalato è il dolore oculare, seguito dalla fotofobia, dai disturbi visivi non altrimenti specificati e dalla lacrimazione. Il maggiore numero di casi è stato osservato dopo la somministrazione del vaccino Comirnaty, probabilmente in relazione alla maggiore esposizione. Nell’ambito delle reazioni avverse gravi, l’evento avverso più segnalato è la diplopia frequentemente associata ad altri sintomi neurologici, seguito dall’edema palpebrale, nella maggior parte associato ad altri segni e sintomi di ipersensibilità. Raramente, sono stati inoltre riportati alcuni casi di trombosi vascolare retinica (arteriosa o venosa), che risultano in fase di approfondimento e follow up ai fini della valutazione del nesso di causalità.
Al 26 maggio 2021, nella RNF risultano 2.249 segnalazioni relative alla prima dose di vaccino COVID19 con ADR rientrante nella SOC “disturbi dell’udito e vertigini” (di cui 323 gravi, 1922 non gravi e 4 non definite) e 770 relative alla seconda dose (di cui 96 gravi, 645 non gravi e 1 non definita). Gli eventi avversi a carico di orecchio e labirinto più frequentemente segnalati sono relativi ai termini sinonimi “vertigini”, “capogiro” e “giramento di testa”. La maggior parte delle segnalazioni che riportano questi eventi sono di tipo spontaneo e fanno riferimento a disturbi soggettivi, per i quali è difficile stabilire la reale rilevanza e risalire all’esatta natura del disturbo. Il 64% delle reazioni avverse gravi a carico dell’orecchio e del labirinto riportano come esito la risoluzione completa dell’evento o il miglioramento.
I disturbi del gusto e dell’olfatto sono effetti indesiderati, di norma non gravi, associati a diversi farmaci, tra questi antibiotici, analgesici, antidepressivi e chemioterapici. Tali eventi rientrano tra i disordini del sistema nervoso e, ad oggi, non sono del tutto noti i meccanismi della loro insorgenza. Anosmia (perdita dell’olfatto) e ageusia (perdita del gusto) sono sintomi molto frequentemente riportati in associazione all’infezione da Sars-CoV-2, la cui patogenesi potrebbe essere dovuta all’interazione del virus con il recettore ACE2 e/o con recettori dell’acido sialico che interferirebbe con l’attività delle cellule non-neuronali della mucosa orale e nasale, la cui disfunzione impatterebbe sulle funzioni recettoriali e nervose. Per tale motivo anosmia e ageusia sono stati selezionati tra gli Eventi Avversi di Speciale Interesse (AESI) per i vaccini COVID-19, per i quali è necessario condurre monitoraggio e approfondimento. Tra i criteri per la selezione di tali AESI c’è l’associazione nota agli eventi di immunizzazione in generale o all’uso di piattaforme tecnologiche per la generazione dei vaccini. Inoltre è necessario monitorare eventi che possono essere peculiari del decorso clinico dell’infezione naturale da SarsCoV-2 o complicanze dell’infezione. È possibile che dopo vaccinazione si manifestino eventi avversi con meccanismo immunopatogenico simile a quello dell’infezione naturale ed è in tale categoria di AESI neurologici che rientrano i disturbi del gusto e dell’olfatto. L’RCP dei quattro vaccini COVID-19 attualmente autorizzati non menziona disordini del gusto e dell’odorato, né in letteratura sono disponibili evidenze riferite a tali tipologie di evento dopo la vaccinazione. Nondimeno, durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi a carico di gusto e olfatto. In Eudravigilance il più frequente tra questi è la disgeusia che, tra Comirnaty e Vaxzevria, conta 2.736 casi su 447.914 segnalazioni raccolte. Nella RNF al 26 maggio 2021 sono state inserite complessivamente 650 segnalazioni (478 dopo la prima dose e 172 dopo la seconda) che riportavano un totale di 751 eventi avversi riconducibili ai disturbi del gusto e dell’olfatto, gravi per il 13,8%, con un tasso di segnalazione pari a 2,3 eventi avversi per 100.000 dosi somministrate. Nell’insieme, considerati tutti i vaccini e i casi gravi e non gravi, l’evento segnalato con maggiore frequenza è il gusto metallico, seguìto da disgeusia e gusto amaro. Nella maggior parte delle segnalazioni inserite come gravi, il criterio di gravità è determinato prevalentemente da altri eventi avversi segnalati insieme a quelli a carico di gusto e olfatto, dal momento che la gravità del caso viene attualmente attribuita dal segnalatore all’evento avverso reputato più grave. In alcuni casi, inoltre, l’insorgenza dei disturbi del gusto e dell’olfatto rientra in un quadro sindromico più complesso. Si consideri ad esempio che in 10 casi è stata contestualmente segnalata un’infezione da Sars-CoV-2, notoriamente associato a tali sintomi. In circa il 67% degli eventi avversi gravi a carico del gusto e dell’olfatto, l’esito al momento della segnalazione è risoluzione completa o miglioramento.
